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氧自由基与消化性溃疡

氧自由基与消化性溃疡

氧自由基与消化性溃疡

  消化性溃疡的发病机制至今仍未充分阐明 , 一般认为与胃酸和胃蛋白酶分泌异常、 幽门螺杆菌 (H. pylori, Hp) 感染 、 非甾体类**药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 摄入 等因素有关。近年来自由基与消化性溃疡的关系引起了广泛重视 , 也有一些**通过作用于该环节取得了较好的临床效果。

  一  胃肠粘膜内自由基的产生和**

  自由基指具有未配对电子的原子、原子团或分子。与医学关系*为密切的要数氧自由基 , 主要包括超氧自由基 (O 2 - ) 和羟自由基 ( · OH ) , 它们与过氧化氢、单线态氧统称为活性氧。正常情况下 , 98% 的氧还原为水 , 1-2% 的氧通过单价还原形成氧自由基。体内存在**氧自由基的防御系统 , 使其生成量不至于达到损伤组织的程度。机体自身抗氧化系统主要包括酶系**系统和非酶系**系统,前者主要有超氧化物歧化酶( SOD )、过氧化氢酶( CAT )和谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-Px )等,后者主要有维生素 E 、 A 、 C 及硒 , 半胱氨酸和谷胱甘肽等。但机体**氧自由基的能力是有限的。氧自由基产生过多时 , 即可造成组织损伤。胃肠粘膜在化学物质作用或缺血等情况下 , 可产生大量的氧自由基 [1] 。缺血时 , 粘膜细胞内氧化磷酸化减少 ,ATP 生成减少。 有 报道鼠出血休克 15 min 后 , 胃粘膜内 A TP 减少 75% ,ADP 减少 27% , 而 AMP 增至 350% , AMP 可进一步代谢为腺苷、肌甙及次黄嘌呤。另一方面 , 细胞能量不足时 , 不能维持正常的离子梯度 , 细胞内 Ca 2+ 增多 , 激活一种蛋白酶 , 使黄嘌呤脱氢酶快速不可逆地转变成黄嘌呤氧化酶。缺血粘膜中同时有黄嘌呤氧化酶和其底物之一 ( 次黄嘌呤 ) 的聚集 , 当组织再灌流提供另一底物 (O 2 ) 时 , 就可产生大量的超氧自由基。超氧自由基和过氧化氢通过 Haber - Weiss 反应可生成细胞毒性更大的羟自由基。正常情下 ,Haber - Weiss 反应的速度非常缓慢。当存在金属离子时 , 特别是有铁离子存在的情况下 , 反应速度显著加速 , 即所谓 Fenton 型 Haber-Weiss 反应。缺血时细胞外铁水平增加 , 由此可增加羟自由基的生成。此外 , 线粒体呼吸链受损和花生四烯酸代谢中也可产生部分氧自由基。在许多种系中 , 胃肠道黄嘌呤脱氢酶的含量远高于其他任何组织。故一旦有条件 , 胃肠粘膜将产生大量氧自由基。

  二  自由基致消化性溃疡的机制

  氧自由基致消化性溃疡的机制 , 目前认为很可能是氧自由基对粘膜的损伤作用。 Surjit [2] 将次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶经腹腔动脉同时输入非缺血性大白鼠体内 , 结果发现胃粘膜红细胞丢失明显增加 , 与缺血再灌流时胃粘膜损伤情况类似。而且次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶同时输入引起的胃粘膜损伤可因 SOD 的输入而缓解 , 这就直接证明了氧自由基对胃粘膜的损害作用。同一实验中 , 编辑还发现全身缺血引起的胃粘膜损害比胃局部缺血引起的粘膜损害更严重 , 说明胃肠外组织产生的氧自由基亦可引起胃肠粘膜损伤。 Hideyuk [3] 利用酶促产生的细胞外氧自由基直接攻击体外培养的鼠粘膜细胞 , 也证明氧自由基可直接损害粘膜细胞。

  氧自由基引起粘膜损害的机制 , 可能与以下两方面有关:一是脂质过氧化损害。氧自由基与膜内多价不饱和脂肪酸结合 , 形成多种脂质过氧化物 (LPO) , 导致生物膜多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失常 , 影响细胞膜的流动性和通透性 , 破坏膜上酶和受体功能 , 形成新的离子通道 , 以致大量的 Ca 2+ 内流 , 线粒体和溶酶体膜破坏 , *后造成细胞死亡。在丙烯晴和阿期匹林等引起的胃粘膜损害和缺血再灌流引起的小肠粘膜损害中 , 粘膜组织中 LPO 产物丙二醛的含量明显增高 , 说明脂质过氧化参与胃肠粘膜损伤。另一方面是共价键结合性损伤。氧自由基作用于含巯基的氨基酸使蛋白质变性和酶失活 ; 作用于辅酶使辅酶活性下降 ; 作用于碳水化合物使表面受体改变。特别值得注意的是 , 氧自由基能破坏上皮间质中的透明质酸和胶原纤维网 , 促进粘膜损伤。

  三  氧自由基与其他致溃疡因子的关系

  近来一系列研究提示 Hp 致病可能与氧自由基有关: Hp 的超声分解产物对多形核白细胞和单核细胞有趋化活性; Hp 的无细胞培养上清液可激活白细胞的氧爆发; Hp 的可溶性蛋白可刺激单核 - 巨噬细胞产生 O 2 - ; 感染 Hp 的胃窦粘膜活性氧明显增加 , 未感染的胃窦粘膜不产生可检测的活性氧 , 并且活性氧与组织学改变和 HP 感染程度相关。由此可推测活性氧在 Hp 致病中起重要作用 , 白细胞可能是氧自由基的主要来源。氢离子反流可能使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶。酸反流可能引起白细胞浸润 , 通过呼吸爆发产生氧自由基。

  NSAIDs 、乙醇等坏死因子、缺血再灌注损伤、应激、幽门结扎等所致胃黏膜损伤的模型中均涉及到氧自由基的作用。可以认为,氧自由基参与了绝大多数致溃疡因子的致病过程。

  四  自由基**剂在消化性溃疡**中的应用

  SOD 是理想的清楚自由基的抗氧化剂,但由于半衰期极短,且不稳定,限制了它的临床应用。 有报道自由基**剂别嘌呤能促进溃疡** , 明显降低溃疡的复发率 。 含 SH 的化合物有**自由基的作用 , 氧化型的 SH 化合物 , 如硫糖铝应用于临床有很久的历史 , 证明其有促进溃疡** , 防止复发的作用。试验证明一些中药如银杏内酯 A ( Ginkgolide A )能明显减轻束缚水浸应激引起的大鼠胃黏膜溃疡的产生,其抗溃疡作用也可能和减少自由基产生和增加其**有关 [4] 。

  1 .瑞贝派特( rebamipide ) 是一种新的黏膜保护药,通过抗氧化作用对多种氧自由基产生的动物模型具有抗损伤作用。 其作用机制包括抑制 Hp 对胃上皮细胞的粘附作用、抑制 Hp 感染所引起的中性粒细胞激活和炎症因子产生、降低 Hp 感染部位胃黏膜 IL--8 的浓度、促进胃黏膜内源性 PG 的合成释放,保护胃黏膜。 FUJIOKA 等 [5] 的多中心、随机、双盲、对照研究证明联用瑞贝派特不提高 Hp 的根除率,但对 Hp 根除后溃疡部位持续的慢性炎症具有抑制作用。另外还有研究证明 PPI 联用瑞贝派特可以降低溃疡的复发率,提高胃镜下溃疡**质量。其与 H 2 受体拮抗剂联合应用可以获得比单独应用 H 2 受体拮抗剂更好的**效果。对应激性溃疡、阿司匹林溃疡也有其独特疗效。

  2 . 褪黑素 (Melatonin ,MT) 是由松果腺分泌的肽类** , 对许多系统有广泛的调节作用 , 如 : 情绪、睡眠、性行为、生殖、**、生物节律、抗衰老及抗氧化等。研究发现 [6] , 消化性溃疡患者血清 MT 水平较正常人低 , 在急性期比缓解期更低 , 故认为血液 MT 水平下降与 溃疡 发病有关。 MT 是一种胃粘膜保护剂 , 可减少溃疡病的发生。 Melchiorri 等 [7] 用酒精造成急性胃粘膜病变模型 , 使胃、十二指肠粘膜损害总面积达 36 % 和 25 % , 若酒精使用前 30min 使用 MT , 则损害面积下降到 24 % 和 8 % 。吲哚美辛和酒精同时使用 , 胃、十二指肠粘膜损害为 44 % 和 35 % ,MT 使用后下降至 13 % 和 12 % 。使用酒精后胃十二指肠粘膜中性粒细胞 (PMN) 浸润为对照组的 600 和 200 倍 ,MT 使用后下降 38 % 和 20 % 。吲哚美辛和酒精联合使用后 , 胃和十二指肠粘膜 PMN 是对照组的 875% 和 264% ,MT 使用后减少 57% 和 40% 。 Cho 等 [8] 研究 MT 和 5 - HT 对酒精性溃疡和胃粘膜血流量的影响 , 发现酒精可使胃粘膜血流量下降 , 并产生可见的胃粘膜损害 ,5 - HT 可使损害扩大 ,MT 可预防酒精引起的胃粘膜损害和血流量减少 , 减少 5-HT 加重的酒精性胃粘膜损害程度 , 提示 MT 可减轻 5-HT 对胃肠道的损害作用。 MT 可能是通过抗氧化、**氧自由基来保护胃粘膜 , 增加胃粘膜血流量 , 从而对溃疡的发生和发展产生抑制作用 , 减少溃疡的发生。

  3. 质子泵抑制剂( PPI ) 现在认为, PPI 的抗溃疡作用,除了和抑制胃酸分泌有关之外,还在于其抗氧化及抑制溃疡过程中细胞凋亡作用。 Biswas 等 [9] 的研究证实,奥美拉唑能阻断应激诱导的 羟自由基 ( · OH ) 产生及其相关的脂质过氧化和蛋白氧化作用,还能防止应激所诱导的 DNA 片断化,抑制溃疡过程中的 细胞凋亡。

参 考 文 献

  •  McCord JM. Radical explanations for old observations.Gastroenterology, 1987, 92: 2026

  •  Surjit S . Gast ric injury induced by bemo rrhage, local ischemia and oxygen radical generation. Am J Physiol,1987, 253: G129

  •  Hideyuk H . Oxygen metabolite--induced, cytotoxicity to cultured rat gastric mucosal cells. Am J Physiol, 1987,253: G 40

  •  张根宝 , 钱大清 , 孙俊 . 银杏内酯 A 对应激性溃疡发生的抑制作用 . 中国病理生理杂志 . 2000,16:443 - 445

  •  Fujioka, T.Arakawa, T.Shimoyama, T, et al. Effects of rebamipide, a gastro-protective drug on the Helicobacter pylori status and inflammation in the gastric mucosa of patients with gastric ulcer: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther,2003, 18(Suppl. 1):146-152

  •  Bubenik GA ,Ayles HL , Friendship RM, et al. Relationship between melatonin levels in plasma and gastrointestinal tissues and the incidence and severity of gastric ulcers in pigs.J Pineal Res. 1998, 24:62-66.

  •  Melchiorri, E Sewerynek, RJ Reiter, et al. Suppressive effect of melatonin administration on ethanol-induced gastroduodenal injury in rats in vivo. Br. J. Pharmacol,1997, 121: 264-270.

  •  Cho CH, Pang SF, Chen BW, et al. Modulating action of melatonin on serotonin-induced aggravation of ethanol ulceration and changes of mucosal blood flow in rat stomachs. J Pineal Res, 1989,6:89-97.

  •  Biswas K, Bandyopadhyay U, Chattopadhyay I, et al. A novel antioxidant and antiapoptotic role of omeprazole to block gastric ulcer through scavenging of hydroxyl radical. J Biol Chem.,2003,278:10993-11001.

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